細胞周期阻害薬としてのｇｅｍ−二置換およびスピロ環式アミノピリジン／ピリミジン

专利摘要:
癌などのＣＤＫ４介在障害の治療に有用な化合物、医薬組成物および方法が提供される。本化合物は、ｇｅｍ−二置換またはスピロ環式ピリジン、ピリミジンおよびトリアジン誘導体である。
公开号:JP2011516558A
申请号:JP2011504114
申请日:2009-04-06
公开日:2011-05-26
发明作者:エクステロビツチ，ジヨン；コナーズ，リチヤード・ブイ；シヤルマ，ラジブ；ダイ，カン；フアン，ピンチエン；フイツシヤー，ベンジヤミン；フー，ジアシユヨン；マギー，ローレンス・アール；リー，カーシユエ；リー，ジーホン；ワン，シヤオドン
申请人:アムジエン・インコーポレーテツド；
IPC主号:C07D239-70

专利说明:

[0001] （発明の分野）
本発明は医薬品の分野に属し、具体的には、癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。]
背景技術

[0002] （発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）は、重要な細胞機能を果たすセリン／トレオニンプロテインキナーゼの群である。サイクリンは触媒Ｃｄｋを活性化する調節サブユニットである。Ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、Ｃｄｋ２／サイクリンＡ、Ｃｄｋ２／サイクリンＥ、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ、Ｃｄｋ６／サイクリンＤは細胞周期進行の重要な調節剤である。Ｃｄｋはまた、転写、ＤＮＡ修複、分化、老化およびアポトーシスを調節する（Ｍｏｒｇａｎ Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年、１３：２６１−２９１頁）。]
[0003] Ｃｄｋの小分子阻害薬が癌を治療するために開発されてきた（ｄｅ Ｃａｒｃｅｒ Ｇら、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００７年、１４：９６９−８５頁）。Ｃｄｋが殆どのヒト癌の進行に重要な役割を果たすことは、大量の遺伝学的証拠が支持している（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、１：２２２−２３１頁）。Ｃｄｋ、その基質または調節剤中の遺伝的改変が、ヒト癌に関係することが示された。ｐ１６、ｐ２１およびｐ２７を含むＣｄｋの内因性タンパク質阻害薬は、Ｃｄｋ活性を阻害し、その過剰発現は前臨床モデルにおいて腫瘍成長の細胞周期停止および阻害をもたらす（Ｋａｍｂ Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９８年、２２７：１３９−１４８頁）。]
[0004] Ｃｄｋの小分子阻害薬も、心血管障害、腎臓病、特定の感染症および自己免疫疾患を含む異常細胞増殖が原因である、様々な他の疾患を治療するために用いることができる。細胞周期Ｇ１およびＳ期チェックポイント（ｐ５３、ｐＲｂ、ｐ１５、ｐ１６ならびにサイクリンＡ、ＤおよびＥ、Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４）に関与する遺伝子を含む細胞増殖調節経路は、血管形成の後にプラーク進行、狭窄および再狭窄に関係している。Ｃｄｋ阻害薬タンパク質ｐ２１の過剰発現は、血管形成に続いて血管平滑筋増殖および内膜過形成を阻害することが示された（Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、９６：２２６０頁；Ｙａｎｇ Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）１９９６年、９３：９９０５頁）。小分子Ｃｄｋ２阻害薬ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、動物モデルにおいて内膜新生の有意な阻害を引き起こすことが示された（Ｂｒｏｏｋｓ Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２：２９２０７−２９２１１頁）。細胞周期の非制御は、尿細管に液体で満たされた嚢胞の成長を特徴とする腎多嚢胞病に関係している。Ｃｄｋの小分子阻害薬を用いる治療は、マウスモデルにおいて小嚢胞性乳腺炎の効果的な停止を与えた（Ｂｕｋａｎｏｖ Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、４４４４：９４９−９５２頁）。菌類、熱帯熱マラリア原虫などの原虫寄生体、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む様々な感染因子による感染症は、Ｃｄｋ阻害薬で治療することができる。Ｃｄｋは、単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ）の複製に必要なことが示された（Ｓｃｈａｎｇ Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年、７２：５６２６頁）。Ｃｄｋは酵母に不可欠なタンパク質である。滑液膜組織肥厚化は関節リウマチの進行に重要な役割を果たす。滑液膜組織増殖の阻害は炎症を抑えて、関節破壊を予防することができる。Ｃｄｋ阻害薬タンパク質ｐ１６の過剰発現は、滑膜の線維芽細胞成長を阻害し（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５：７６０−７６７頁）、関節腫脹は、動物関節炎モデルにおいて実質的に阻害されることが示された。]
[0005] ある種のＣｄｋの選択的阻害薬も、細胞周期進行の特異期を阻害することによって、通常の非形質転換細胞を防御するために用いることができる（Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年、９２：１９９９−２００８頁）。細胞周期の異なる期を阻害する細胞毒性薬を使用する前に選択的なＣｄｋ阻害薬を用いる前治療は、細胞毒性の化学療法に関連した副作用を低減し、治療域を増加させることができる。Ｃｄｋｓ（ｐ１６、ｐ２７およびｐ２１）の細胞のタンパク質阻害薬の誘導は、阻害薬無反応細胞上ではなく阻害薬反応細胞上で、パクリタキセルまたはシスプラチン介在細胞毒性に対して強い抵抗性を付与することが示された（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０：６１６４−７１頁）。]
先行技術

[0006] Ｍｏｒｇａｎ Ｄ．Ｏ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７年、１３：２６１−２９１頁
ｄｅ Ｃａｒｃｅｒ Ｇら、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００７年、１４：９６９−８５頁
Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ、２００１年、１：２２２−２３１頁
Ｋａｍｂ Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９８年、２２７：１３９−１４８頁
Ｃｈａｎｇ Ｍ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、９６：２２６０頁
Ｙａｎｇ Ｚ−Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）１９９６年、９３：９９０５頁
Ｂｒｏｏｋｓ Ｅ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、２７２：２９２０７−２９２１１頁
Ｂｕｋａｎｏｖ Ｎ．Ｏ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００６年、４４４４：９４９−９５２頁
Ｓｃｈａｎｇ Ｌ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８年、７２：５６２６頁
Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｋ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９年、５：７６０−７６７頁
Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０００年、９２：１９９９−２００８頁
Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１年、２０：６１６４−７１頁]
[0007] （発明の記述）
癌を治療するのに有用な化合物の種類は、下記式ＩまたはＩＩ]
[0008] ［式中、
Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、任意に部分的に飽和していてもよく、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、
ＷおよびＸは独立してＣＨまたはＮであり、
Ｚは存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ、または−ＮＨＲ３−であり、
Ｒ１は−Ｙ−Ｒａであり
［式中、
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、
Ｒａは、複素環、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５である。］
Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ、独立してアルキルまたはアルケニルであり、そのいずれかは、価数によって許容される場合１個以上のＲｘで任意に置換されていてもよく、
または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、下記式Ａ]
[0009] のスピロ縮合環系を形成し、
ここで
Ｍは−ＣＲｄＲｅ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＨＲ３−であり、
Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨもしくはＲｘであり、あるいは、隣接する炭素環原子上のＲｂおよびＲｄは、価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、また、隣接する炭素環原子上のＲｄおよびＲｅは価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、
Ｒ３およびＲ４は各場合、独立して、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
または、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、
Ｒ３＊およびＲ４＊は各場合、独立して、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
または、Ｒ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、
Ｒ５およびＲ５＊は各場合、
（ｉ）水素または
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）
であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＲｘであり、あるいは
（ｉ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、
（ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、
（ｉｉｉ）隣接する環炭素原子上の２個のＲ６基は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、
（ｉｖ）隣接する環炭素原子上のＲ６およびＲ８は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、
Ｒｘは各場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり、
ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊で独立してさらに置換されていてもよく、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは０または１であり、
ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、
ｒは、Ｚが存在しない場合、１、２または３であり、Ｚが存在する場合、０、１または２である。］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物によって定義される。]
[0010] 本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼＣｄｋ４の選択的阻害薬であり、チロシンキナーゼおよびＣｄｋ１などの他のサイクリン依存性キナーゼを含む他のセリン−トレオニンキナーゼを阻害するより、高度の能力を有するＣｄｋ４を阻害するということである。Ｃｄｋ６は、構造的、機能的にＣｄｋ４に類似する。本発明の化合物は、またＣｄｋ４を阻害する濃度と同等の濃度でＣｄｋ６を阻害する。本発明の好ましい実施形態は、Ｃｄｋ１を阻害するより少なくとも約１００倍強力にＣｄｋ４を阻害する式１の化合物である。]
[0011] 本発明の化合物は、白血病および肺、胸、前立腺および皮膚（黒色腫などの）の固形癌を含む癌、および乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖を伴う他の疾患を治療するのに有用である。]
[0012] 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、Ａ１およびＡ２が、それらが結合している環原子と一緒になって、]
[0013] を形成する化合物を含む。]
[0014] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである化合物を含む。式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである化合物を含む。]
[0015] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が]
[0016] から選択される化合物をさらに含む。]
[0017] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が]
[0018] から選択される化合物をさらに含む。]
[0019] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ１が]
[0020] から選択される化合物をさらに含む。]
[0021] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒａが、
（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；
（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、
または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、]
[0022] を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４
から選択される化合物をさらに含む。]
[0023] 式ＩおよびＩＩの範囲内の好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ２ａが、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、]
[0024] から選択されるスピロ縮合環系を形成する化合物をさらに含む。]
[0025] 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＡ]
[0026] ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。]
[0027] 式ＩＡの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。]
[0028] 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＢ]
[0029] ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。]
[0030] 式ＩＢの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＢの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。]
[0031] 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＣ]
[0032] ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。]
[0033] 式ＩＣの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＣの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。]
[0034] 式Ｉの範囲内の好ましい化合物は、下記式ＩＤ]
[0035] ［式中、ｔは０または１であり、ｖは、０、１、２、３または４である。］
を有する化合物を含む。]
[0036] 式ＩＤの範囲内の好ましい化合物は、以前に上にリストした好ましいＹ、Ｒ１、Ｒａおよび／またはＲ２／Ｒ２ａ置換基のうちのいずれかを有する化合物を含む。式ＩＤの範囲内の好ましい化合物は、ｖが０、１、２または３である化合物を含む。]
[0037] 本発明の範囲内のある種の化合物はケト−エノール互変異性体として存在する。例えば下記のような化合物：]
[0038] さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、癌、アテローム性動脈硬化症、手術後の血管狭窄、再狭窄および子宮内膜症などの異常細胞増殖からなる障害または症状；ヘルペスのようなＤＮＡウイルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウイルスなどのウイルス感染および真菌感染を含む感染；乾癬、関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病腎症、多発性硬化症および糸球体腎炎、宿主対移植片病を含む移植臓器拒絶などの自己免疫疾患、を治療する方法を提供し、この種の障害または症状を治療するのに有効である量の式ＩまたはＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む。]
[0039] さらに本発明は、癌などの異常細胞増殖を治療するのに有用な式ＩおよびＩＩの化合物を提供する。本発明は、骨髄性障害、異常細胞増殖障害、リンパ障害、ホジキン有毛細胞、白血病、乳部、肺、結腸、卵巣、頚部、前立腺（ｐｒｏｓｔｒａｔｅ）、精巣、食道、胃、皮膚、骨、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔およびファリンズ（ｐｈａｒｙｎｓ）（口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および腎癌、を治療する方法を提供し、１種または複数の上記障害を患う対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。]
[0040] 本発明の実施形態はまた、血管平滑筋細胞増殖によって引き起こされる疾患を患う対象を治療する方法である。本方法は、この種の障害を患う対象に対してある量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。]
[0041] さらに本発明は、治療を必要とする痛風に患う対象に対して、症状を治療するのに十分な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記対象を治療する方法を提供する。]
[0042] さらに本発明は、治療を必要とする腎多嚢胞病などの腎臓病を患う対象に対して、症状を治療するのに十分な量の式ＩおよびＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記対象を治療する方法を提供する。]
[0043] 定義
本明細書において使用される「癌」および「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物の生理的状態を指すまたは記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頚癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部および頚部癌が含まれる。本明細書において使用される「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および抑制的療法を指す。]
[0044] 本明細書において使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなど、哺乳動物として分類されるすべての哺乳動物を指す。本発明の好ましい実施形態において、哺乳動物はヒトである。]
[0045] 「治療」という用語には、治療的な治療および予防的な治療（障害の発生を全体として予防するまたは個体の疾患の前臨床的に明白な段階の発生を遅延させることのいずれか）が含まれる。]
[0046] 「治療上有効な」という語句は、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の投与期間にわたって、障害の重篤度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を表すものである。例えば、効果的な新生物治療剤は、患者の生存期間を延長し、その新生物に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害するまたは新生物の退行をもたらす。]
[0047] 「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。]
[0048] 単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１または２の低級アルキル基である。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋性２価アルキル基を包含する。「Ｒ２で置換されている低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。]
[0049] 「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から約１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。]
[0050] 「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。より好ましいアルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。最も好ましいものは、炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。]
[0051] アルキル、アルキレニル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環などの１個以上の官能基によって置換されていてもよい。]
[0052] 「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。]
[0053] 「ハロアルキル」という用語は、１個以上のアルキル炭素原子が上記で定義したハロで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、すべての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。]
[0054] 「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基である。]
[0055] 「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基は、フッ素、塩素または臭素などの１個以上のハロ原子でさらに置換され、「ハロアルコキシ」基を与えることができる。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシがある。]
[0056] 単独または組合せでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合して結合していてもよい炭素環芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１個以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。]
[0057] 「複素環式」（または「複素環」）という用語は、飽和および部分飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環式」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。]
[0058] 飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する、３から６員の飽和単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する、３から６員の飽和単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する３から６員の飽和単環式複素環基［例：チアゾリジニル］がある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。]
[0059] 部分飽和および飽和複素環の特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。]
[0060] 複素環式（または「複素環」）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。]
[0061] 「ヘテロアリール」という用語は、基Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を指し、環窒素および硫黄原子（複数可）は酸化されていてもよく、窒素原子（複数可）は四級化されていてもよい。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基などがある。]
[0062] 単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。]
[0063] 「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されているスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するものを示す。]
[0064] 「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立して１個もしくは２個のアルキル基（複数可）で置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルがある。]
[0065] 単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語と共に使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを示す。]
[0066] 単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語と共に使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。]
[0067] 「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。]
[0068] 「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、１または２個のアルキル基で独立して置換されているアミノカルボニル基を示す。より好ましいものは、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。]
[0069] 「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、アリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個でそれぞれ置換されているアミノカルボニル基を示す。]
[0070] 「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を包含する。より好ましい複素環アルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５または６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。]
[0071] 「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。]
[0072] 「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖または分岐アルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。]
[0073] 「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。]
[0074] 「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個または２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであり得る。]
[0075] 「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を示す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。]
[0076] 「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。]
[0077] 「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を示す。より好ましいものは、Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。]
[0078] 「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、またはアリール基１個およびアルキル基１個で独立して置換されているアミノ基を示す。]
[0079] 「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１個以上のアミノ基で置換されていてもよいものを包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基である。]
[0080] 「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。]
[0081] 「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されているアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。]
[0082] 「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されているアルコキシ基を包含するものである。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらに好ましいものは、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていてもよい。]
[0083] 「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖または分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１個以上のカルボキシ基で置換されていてもよいものを包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。さらに好ましいものは、１から３個のＣＨ２基を有する低級カルボキシアルキル基である。]
[0084] 「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されているスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルがある。]
[0085] 「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。]
[0086] 「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。より好ましいものは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。]
[0087] 「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合し、上記で定義した、任意に置換されているアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。]
[0088] 「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合し、任意に置換されているフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。]
[0089] 「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合し、上記で定義した、任意に置換されているヘテロアリール基を包含する。]
[0090] 「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合し、任意に置換されているヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。]
[0091] 「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。]
[0092] 「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されているアルキル基を包含する。好ましいシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。さらに好ましいものは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５−６員のシクロアルキルアルキル」である。そのような基の例にはシクロヘキシルメチルがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていてもよい。]
[0093] 「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ６環などがある。より好ましい化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。]
[0094] 「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除しない、制限のないものを意味する。]
[0095] 本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を包む。本発明の化合物は、抗癌剤の製造に有用である。]
[0096] 本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、補助剤または希釈剤と共に、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。]
[0097] 本発明はまた、血管新生関連障害を有するまたはその障害を受けやすい対象におけるその障害の治療方法であって、その対象に対して治療上有効量の本発明の化合物を用いて対象を治療する段階を含む。]
[0098] 併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することができるが、１個以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することもできる。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができる、または治療剤を単一の組成物として与えることができる。]
[0099] 本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において、「併用療法」（または「組合せ療法」）という語句は、薬剤併用の有益な効果を与えるレジメンで順次に各薬剤を投与することを包むものであり、さらには一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中または各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にこれら薬剤の併用投与を行うことをも包むものである。]
[0100] 具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、新生物の予防または治療において当業者に公知の別の治療法と併用することができる。]
[0101] 固定用量で処方する場合、このような組合せ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、組合せ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。]
[0102] 現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。]
[0103] 併用の薬物化学療法によって新生物の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗新生物薬が非常に多くある。そのような抗新生物薬はいくつかの主要なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。]
[0104] 本発明の化合物と併用することが可能な抗新生物剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗新生物剤からなる。好適な代謝拮抗性抗新生物剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、ＬｉｌｌｙＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ ＤｏｗＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ社ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ＷｅｌｌｃｏｍｅＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、アサヒケミカル（Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。]
[0105] 本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第２の群は、アルキル化型抗新生物剤からなる。好適なアルキル化型抗新生物薬は、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、ＰｒｏｔｅｒＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。]
[0106] 本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第３の群は、抗生物質型抗新生物剤からなる。好適な抗生物質型抗新生物剤は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、セサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｙａｎａｍｉｄＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。]
[0107] 本発明の化合物と併用することができる抗新生物剤の第４の群は、その他の抗新生物剤群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、アルファ−カロチン、アルファ−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィデ（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ＨｅｎｋｅｌＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキザロン、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋製薬（Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチナム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、津村ＥＰＭＴＣ、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、ＭｅｄｃｏＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィデ（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドンモピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。]
[0108] あるいは、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキンジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−アルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−ベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフール組合せ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファ−フェトタンパク質、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イダルビシン、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロン−アルファ、天然インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン−アルファ２ａ、インターフェロン−アルファ２ｂ、インターフェロン−アルファＮ１、インターフェロン−アルファｎ３、インターフェロン−アルファｃｏｎ１、天然インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ベータ１ａ、インターフェロン−ベータ１ｂ、インターフェロン−ガンマ、天然インターフェロン−ガンマ１ａ、インターフェロン−ガンマ１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球アルファ−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの他の抗新生物剤との併用療法で用いることもできる。]
[0109] あるいは、本発明の化合物は
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド。
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
を含むＶＥＧＦＲ阻害薬との併用療法でも使用することができる。]
[0110] ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１という特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法で用いることができる。]
[0111] 一部の実施形態において、この組合せは、少なくとも１種の抗血管新生薬と組み合わせた本発明の組成物を包含する。薬剤には、インビトロ合成で製造された化学組成物、抗生物質、抗原結合領域、放射性核種ならびにこれらの組合せおよび抱合体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤には、作働薬、拮抗薬、アロステリック調節剤、毒素があり得るが、またはより一般的には薬剤は、それの標的を阻害もしくは刺激することで（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）、細胞死を促進するまたは細胞増殖を停止させることができる。]
[0112] 抗腫瘍薬の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に用いることができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、およびＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に用いることができるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍の治療に用いることができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などがある。]
[0113] 抗血管新生薬の例には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ））ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子としても知られる）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する１種または複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、ならびにその受容体「ｃ−Ｍｅｔ」およびｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の小分子阻害薬に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。]
[0114] 他の抗血管新生薬には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国公開特許第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６４１３９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６７２７２２５号明細書参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスチンテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国公開特許第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号明細書；５７２８８１３号明細書；５９６９１１０号明細書；６５９６８５２号明細書；６２３２４４７号明細書；６０５７１２４号明細書およびこれらの特許群構成員）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。]
[0115] 追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ．（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗ＶｎＭａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノーゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（ソーセイ（Ｓｏｓｅｉ）、日本）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、米国）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３（津村、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリン塩酸塩（米国Ｎ）、（Ｌｉｌｌｙ、米国）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）；ＡＳ１４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、サンジエゴ、米国）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、米国）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ−グアニジン類（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダおよびＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害薬（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ、米国）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国およびＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ１１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国およびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、タケダ、日本およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）；ＧＣＳ１００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）ＣＶ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫアンギオ（ＺＫ Ａｎｇｉｏ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ、米国）；ＴＺ９３（津村、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ， Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）などがある。]
[0116] あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗新生物薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬（パニツムマブなどの）およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属マトリクス（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤまたはανβ３阻害薬、ホスファチジルイニチソル３−キナーゼ阻害薬、ＡＫＴ／ＰＣＫ阻害薬、プロテアソーム阻害薬（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）などの）、Ｔｒａｉｌ受容体作用薬（ＡＭＧ ６５５などの）、Ｔｒａｉｌ（ＡＭＧ ９５１などの）、ＸＩＡＰ阻害薬、ＢＣＩ２阻害薬、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬、ＨＧＦ阻害薬（ＡＭＧ １０２などの）およびｃ−Ｍｅｔ阻害薬（ＷＯ０６／１１６７１３および米国特許出願１１／８７９，０３４号に記載された化合物などの）との併用療法で用いることもできる。]
[0117] 本発明の化合物の群には、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成したりするのに一般に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが薬学的に許容されるのであれば、あまり重要ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン、環状アミンを含む置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって調製することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成することもできる。]
[0118] 本発明の化合物は、以下の実施例に反映される合成法によっても、また、当業者に知られている他の方法によっても調製することができる。ＬＣ−ＭＳデータはすべてＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＵＧ１２０（３μｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ）溶媒系：０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ−ＭｅＣＮを用いて得られた。分取逆ＨＰＬＣ分離はすべてＣ−１８カラム溶媒系：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（各々０．１％ＴＦＡ含有する）を用いて行った。]
[0119] スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン]
[0120] スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）
１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（６．７ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）中の撹拌した混合物にピロリジン（６．３ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、１２時間還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋコンデンサー装備）。冷却後、反応混合物は氷冷した２ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を２ＮＮＡＯＨ水溶液（２回）、次いで、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、殆ど無色の液体としてスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）（１０ｇ、収率９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｓ）、１．９３−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．７８（３Ｈ，ｍ）、１．４３−１．５６（４Ｈ，ｍ）、１．２７−１．４０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１７．１]
[0121] ３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）
水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４（３Ｈ）−オン（１）（１０．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を添加漏斗を介して室温で滴下した。結果として生じた混合物を、予備加熱した油浴中で１時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）（１０．５ｇ、収率９８％）が無色の油として得られた。この粗製物は精製せずに、次のステップに用いた。]
[0122] スピロ［クロメン］−２，１’−シクロヘキサン（３）
粗製の３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−４−オール（２）（１０．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩化水素（５５ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱し１２時間還流した。次いで、反応混合物は室温に冷却しＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。（注：後処理時点では反応は完了していなかった。）合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製の残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３）（５．１ｇ、収率５５％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．７１（７Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２０１．１]
[0123] １ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）
粗製のスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３）（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびメチルトリオキソレニウム（ｖｉｉ）（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の氷冷し撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３１．１％過酸化水素（２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、および室温で一晩撹拌した。２．２ｍＬのＮａＣｌＯ（市販Ｃｌｏｒｏｘ）を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、塩水で洗浄した（１回）。真空下で濃縮し、粗製の１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）（２．３ｇ、収率９６％）が得られた。この粗製物は精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ）、７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．２６−１．８９（１０Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２１７．１]
[0124] スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）
三フッ化ホウ素エーテレート（３．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（４）（２．３ｇ、１１ｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で添加し、室温で２時間維持した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）（２．４６ｇ、収率９８％）が得られた。それを精製せずに次のステップに用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：２１７．１]
[0125] スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）
スピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（５）（０．５２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（０．７５ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０分間還流しながら撹拌した。温度を８０℃まで下げ、ｎ−プロパノール（６ｍＬ）、塩酸グアニジン（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ溶液、１．５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を、順次添加した。結果として生じた混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製のスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）（０．６７ｇ、収率９８％）がオレンジの固体として得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、高純度のスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．４９−１．８７（９Ｈ，ｍ）、１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２６８．１]
[0126] Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン]
[0127] ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）
１０ｍＬ一首ＲＢＦに、スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（６）（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０１２ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を順次装入した。次いで、このフラスコを排気およびＮ２での埋戻しを３サイクル行い、その後Ｎ２下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を注射器で注入した。次いで、結果として生じた混合物を、還流で一晩撹拌した。反応物は冷却し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）（４０ｍｇ、収率７％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５２８．３、計算値：５２８．２９]
[0128] Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（９）
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８）（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。揮発分は除去し残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、続いて、氷温の２ＮＮａＯＨ水溶液（２回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕し、高純度のＮ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（９）（０．０２５ｇ、収率８０％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．９４−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．５２−１．９６（９Ｈ，ｍ）、１．２１−１．３４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２８．２]
[0129] Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン]
[0130] 表題化合物（１１）を、塩酸グアニジンをその炭酸塩として対応するアリールグアニジン［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１９．，２７１６頁］に置き換えたことを除いて、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて、調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．００−３．１４（４Ｈ，ｍ）、２．４２−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．５５−１．９５（９Ｈ，ｍ）、１．２６−１．３４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．１。]
[0131] Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物１２を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物６から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．３５−３．４７（４Ｈ，ｍ）、３．２３−３．３４（４Ｈ，ｍ）、１．８４−２．０３（４Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８３（３Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．４２（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２９．２]
[0132] １’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物１３を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、７．３７−７．５２（５Ｈ，ｍ）、７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．２７−４．４５（２Ｈ，ｍ）、３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７３．１]
[0133] Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物（１４）を、実施例３に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。逆相分析ＨＰＬＣでの保持時間：７．４６２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４７．２]
[0134] Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン
表題化合物１５は、化合物（１４）（実施例６）と共に、反応条件下でインサイチュー脱保護によって得られ、次いで、クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．００−３．１８（８Ｈ，ｍ）、２．４１−２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２８（５Ｈ，ｍ）、１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４３．２]
[0135] ２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１６）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ）、７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．７２−３．８３（４Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７０．１]
[0136] Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１７）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．７４−３．９０（４Ｈ，ｍ）、２．９３−３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３０．１]
[0137] Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１８）は実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８０（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ）、７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、３．８０−３．８６（４Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．１７−３．３１（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２]
[0138] Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（１９）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７４（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、８．８１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．７７（２Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ）、７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９４（４Ｈ，ｍ）、３．７８−３．８４（４Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２４（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１９（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８４（５Ｈ，ｍ））；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．２。]
[0139] Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（２０）を実施例２に記載されたものに類似する化学反応を用いて、化合物（１６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７７（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ）、３．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．９６−３．１１（４Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８９（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３１．２。]
[0140] スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２１）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ）、６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．６８−２．０１（６Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２５４．１。]
[0141] Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２２）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５７（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ）、２．８２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ）、２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．６，４．１Ｈｚ）、１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１４．１。]
[0142] Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン
表題化合物（２３）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２１）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６２（１Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４１５．１。]
[0143] スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン
表題化合物（２４）を、実施例１に記載のものと類似する化学反応を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．５３−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．８１−２．０３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２４０．１。]
[0144] Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン
表題化合物（２５）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（２４）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６４（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０９（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８７（４Ｈ，ｍ）、２．５６−２．６６（２Ｈ，ｍ）、２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ）、１．８７−２．０７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４００．１。]
[0145] ７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン]
[0146] 酢酸２−フルオロフェニル（２７）
塩化アセチル（３２ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェノール（４５ｍＬ、４４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に添加漏斗を介して室温でゆっくり添加した。２時間後、２ＮＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、水層は分離し、ＤＣＭ（１回）で抽出した。有機物を合わせ、塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、酢酸２−フルオロフェニル（２７）（６９．０ｇ、収率１００％）が無色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１８−７．４０（４Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。]
[0147] １−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）
酢酸２−フルオロフェニル（２７）（６９．９ｇ、４５３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロベンゼン（４０ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（６５ｇ）のジクロロベンゼン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。１００℃で２４時間温めた後に、反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、０℃に冷却し２ＮＨＣｌ水溶液にゆっくり注いだ。混合物は、２０分間完全に撹拌し、水層はジクロロメタン（２回）で分離し、抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）（１５．０ｇ、収率２１．５％）が白色固形物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．６８−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）。]
[0148] ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）
ピロリジン（４．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を、１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２８）（５．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オン（４．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。発熱がおさまった後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ還流条件に６時間かけた。反応混合物を冷却し、氷を含む２ＮＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を、２ＮＨＣｌ水溶液（１回）、２ＮＮａＯＨ水溶液（２回）、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮すると、８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）（４．４ｇ、収率４８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７３（４Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｓ）、１．７１−１．９２（４Ｈ，ｍ）。]
[0149] ８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）
８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（２９）（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌したＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に室温で滴下した。結果として生じた混合物を、還流で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）（４．４ｇ、収率９９％）が淡黄色の油として得られ、これは精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．８Ｈｚ）、７．０２−７．１１（１Ｈ，ｍ）、６．８１−６．８９（１Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６７−４．７８（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７７（４Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ）、１．７５−１．８６（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ）。]
[0150] ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）
８−フルオロ−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−４−オール（３０）（４．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）と４Ｎ塩化水素（５５ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮し、８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）（４．０ｇ、収率９８％）が無色の結晶性固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６２−３．７８（４Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８７（４Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２２１．１。]
[0151] ４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）
８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］（３１）（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（０．０９１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、氷冷し撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、およびピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）に、水性の過酸化水素（３１％、２．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で滴下した。結果として生じた混合物を、０℃で１０分間、および室温で一晩撹拌した。３．６ｍＬのＮａＣｌＯ（市販Ｃｌｏｒｏｘ）を、室温で滴下した。結果として生じた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮し、未反応の３１（約９％）を含む、４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）（４．０ｇ、収率９３％）を得た。この物質は精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ）、３．６５−３．８７（４Ｈ，ｍ）、３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．００−２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３４（１Ｈ，ｍ）。]
[0152] ８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）
三フッ化ホウ素エーテレート（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、粗製の４−フルオロ−１ａ，２’，３’，５’，６’，７ｂ−ヘキサヒドロスピロ［オキシレノ［ｃ］クロメン−２，４’−ピラン］（３２）（２．０ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌したベンゼン（４０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で加え、室温で７０分間撹拌した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製の８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）（１．９７ｇ、収率９９％）が得られ、精製せずに次のステップに用いた。]
[0153] ７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン（２６）
粗製の８−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピラン］−３（４Ｈ）−オン（３３）（１．６００ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（２．１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１．５時間撹拌した。温度を８５℃まで下げ、ｎ−プロパノール（５ｍＬ）、塩酸グアニジン（３．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ溶液）（４．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。結果として生じた混合物を、８５℃で２．５時間撹拌し、次いで氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で濃縮後の残渣をコンビフラッシュフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン（２６）（０．９５ｇ、２ステップにわたって収率４９％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（１Ｈ，ｓ）、７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１６（１Ｈ，ｍ）、６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８８（４Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２１（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８８．１。]
[0154] ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン
表題化合物（３４）を、実施例２に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３６）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７３（１Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７２−３．９３（４Ｈ，ｍ）、２．９４−３．０５（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．８８（４Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．１。]
[0155] ４−（４−（（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３６）
１０ｍＬ一首ＲＢＦに、（２６）（０．１０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５）（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．００３３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００４７ｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次装入した。次いで、フラスコに排気とＮ２での埋戻しを３サイクル行い、Ｎ２下で１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）を注射器で注入した。次いで、結果として生じた混合物を、予備加熱した油浴に還流しながら一晩撹拌した。反応物を冷却し、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、４−（４−（（７−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３６）（０．０６５ｇ、収率３２％）が得られた。これは次のステップでそのまま用いた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値５４８．２．]
[0156] ７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（３７）を、下に明示されたステップを除いて、実施例１８に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（４０）から調製した。]
[0157] ４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）
８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］（３８）（１．８２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とを含む撹拌した混合溶媒溶液に、ＮＢＳ（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を３分割して３０分間にわたって室温で添加した。撹拌は室温で５時間継続した。水酸化ナトリウム（１．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を、室温で添加した。撹拌は室温で１．５時間継続した。次いで、この混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）（２．０ｇ、収率１０２％）が、淡赤色の油として得られた。これは非常に高純度で、それ以上の精製をせずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．８９（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ）、１．８６−１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．３１−１．７８（８Ｈ，ｍ）。]
[0158] ８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）
４’−フルオロ−１ａ’，７ｂ’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−オキシレノ［ｃ］クロメン］（３９）（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトシレート（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間還流し、次いで冷却し、氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で完全に洗浄し、続いて塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）（１．８４ｇ、収率９２％）が赤味がかった油として得られ、これは精製せずに次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、１．５７−１．８７（９Ｈ，ｍ）、１．２９−１．３６（１Ｈ，ｍ）。]
[0159] ７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（３７）
８−フルオロスピロ［クロメン−２，１’−シクロヘキサン］−３（４Ｈ）−オン（４０）（１．８４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（３．５７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）溶液を、４０分間還流しながら加熱した。短時間冷却した後、ｎ−プロパノール（３５ｍＬ）、塩酸グアニジン（４．５０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ）（５．３９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。後処理に際して、混合物を氷を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、粗製の７−フルオロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン（３７）（２．１５ｇ、収率９５．９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９４−７．０３（３Ｈ，ｍ）、１．５６−１．８９（９Ｈ，ｍ）、１．２０−１．３３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２８６．１。]
[0160] ７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（４１）を、実施例１９に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．６６（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９９−７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９４−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８７（４Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９７（４Ｈ，ｍ）、１．５９−１．８１（５Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３７（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４６．２。]
[0161] ７−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン
表題化合物（４２）を、実施例１９に記載のものと類似する化学反応を用いて、化合物（３７）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、７．１３−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０１−３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８９（４Ｈ，ｍ）、１．５８−１．９９（９Ｈ，ｍ）、１．２６−１．４２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４７．３]

权利要求:

請求項1
式ＩまたはＩＩの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩および溶媒和物［式中、Ａ１およびＡ２は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、ベンゼン、シクロペンタジエン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、２Ｈ−ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールを形成し、これらのいずれも、任意に部分的に飽和していてもよく、ならびにこれらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、ＷおよびＸは独立してＣＨまたはＮであり、Ｚは存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ、または−ＮＨＲ３−であり、Ｒ１は−Ｙ−Ｒａであり、ここでＹは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、Ｒａは、複素環、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｒ５、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５であり、Ｒ２およびＲ２ａはそれぞれ、独立してアルキルまたはアルケニルであり、そのいずれかは、価数によって許容される場合１個以上のＲｘで任意に置換されていてもよく、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、下記式Ａのスピロ縮合環系を形成し、ここでＭは−ＣＲｄＲｅ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＨＲ３−であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立してＨもしくはＲｘであり、あるいは、隣接する炭素環原子上のＲｂおよびＲｄは、価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、また、隣接する炭素環原子上のＲｄおよびＲｅは価数によって許容される場合二重結合を任意に形成していてもよく、Ｒ３およびＲ４は各場合、独立して、（ｉ）水素または（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）であり、または、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、Ｒ３＊およびＲ４＊は各場合、独立して、（ｉ）水素または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）であり、または、Ｒ３＊およびＲ４＊は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されている複素環を形成していてもよく、Ｒ５およびＲ５＊は各場合、（ｉ）水素または（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれも、価数によって許容される場合１個以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよい。）であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、ＨまたはＲｘであり、あるいは（ｉ）Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、（ｉｉ）Ｒ８およびＲ９は、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、価数によって許容される場合＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ３を形成していてもよく、（ｉｉｉ）隣接する環炭素原子上の２個のＲ６基は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、（ｉｖ）隣接する環炭素原子上のＲ６およびＲ８は、価数によって許容される場合二重結合を形成していてもよく、Ｒｘは各場合、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ５であり、ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１個以上の−（アルキレン）ｍ−ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２ＮＲ３＊Ｒ４＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５＊、または−（アルキレン）ｍ−Ｎ（Ｒ３＊）ＳＯ２Ｒ５＊で独立してさらに置換されていてもよく、ｎは、０、１または２であり、ｍは０または１であり、ｐおよびｑは独立して、０、１または２であり、ならびにｒは、Ｚが存在しない場合、１、２または３であり、またはＺが存在する場合、０、１または２である。］。
請求項2
Ａ１およびＡ２が、これらが結合している環原子と一緒になって、を形成する、請求項１の化合物。
請求項3
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１の化合物。
請求項4
Ｒ１が、から選択される、請求項３の化合物。
請求項5
Ｒａが、（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項４の化合物。
請求項6
Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している環炭素原子と一緒になって、から選択されるスピロ縮合環系を形成する、請求項１の化合物。
請求項7
下記式ＩＡ［式中、ｔは０または１であり、ならびにｖは、０、１、２、３または４である。］を有する、請求項１の化合物。
請求項8
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項７の化合物。
請求項9
Ｒ１が、から選択される、請求項８の化合物。
請求項10
Ｒａが、（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項９の化合物。
請求項11
Ｒ１が、から選択される、請求項９の化合物。
請求項12
が、から選択される、請求項７の化合物。
請求項13
下記式ＩＢ［式中、ｔは０または１であり、ならびにｖは、０、１、２または３である。］を有する、請求項１の化合物。
請求項14
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項１３の化合物。
請求項15
Ｒ１が、から選択される、請求項１４の化合物。
請求項16
Ｒａが、（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項１７の化合物。
請求項17
Ｒ１が、から選択される、請求項１５の化合物。
請求項18
が、から選択される、請求項１３の化合物。
請求項19
下記式ＩＣ［式中、ｔは０または１であり、ならびにｖは、０、１、２または３である。］を有する、請求項１の化合物。
請求項20
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項２１の化合物。
請求項21
Ｒ１がから選択される、請求項２０の化合物。
請求項22
Ｒａが、（ａ）Ｒ５が、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである、または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項２１の化合物。
請求項23
Ｒ１が、から選択される、請求項２１の化合物。
請求項24
が、から選択される、請求項１９の化合物。
請求項25
下記式ＩＤ［式中、ｔは０または１であり、ならびにｖは、０、１、２または３である。］を有する、請求項１の化合物。
請求項26
Ｙが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロペンタジエニル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである、請求項２５の化合物。
請求項27
Ｒ１が、から選択される、請求項２６の化合物。
請求項28
Ｒａが、（ａ）Ｒ５が１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に独立して置換されているアルキルである−ＯＲ５または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５；（ｂ）Ｒ３およびＲ４が独立して、１個以上の−ＯＲ５＊または−ＮＲ３＊Ｒ４＊で任意に置換されているアルキルである、または、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、を形成する−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４から選択される、請求項２７の化合物。
請求項29
Ｒ１が、から選択される、請求項２７の化合物。
請求項30
がから選択される、請求項３４の化合物。
請求項31
Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１’−（フェニルカルボニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン；Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピペリジン］−３−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロペンタン］−３−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロブタン］−３−アミン；７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，４’−ピラン］−３−アミン；７−フルオロ−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；７−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；７−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−３−アミン；３−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［クロメノ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，１’−シクロヘキサン］−７−カルボニトリル；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，６’−ピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−８’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；（４Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；（４Ｒ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；ジスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−シクロヘキサン−４’，５”−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３”−アミン；３’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−４−オール；４，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，５’−ピリド［３’，２’：５，６］ピラノ［３，４−ｄ］ピリミジン］−３’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−４，４−ジメチルスピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；７，７−ジメチル−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペリジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；Ｎ−（４−（４−モルホリニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；１’−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピペリジン］−２−アミン；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン−９，４’−ピラン］−２−アミン；ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート；Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−インデノ［２，１−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロペンタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；９，９−ジエチル−Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−９Ｈ−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−アミンＮ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘプタン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；Ｎ−（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；（３Ｒ）−１−（６−（スピロ［シクロヘキサン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−イルアミノ）−３−ピリダジニル）−３−ピロリジノール；２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘプタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；２’−（（４−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロペンタン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；２’−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，７’−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン］−５’（６’Ｈ）−オン；５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール；５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オール；５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン；５’−メチル−２’−（（５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，８’−キナゾリン］−７’−オン；４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−ピリジニル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミン；および４，４−ジメチル−Ｎ−（６−（（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロヘキサ−２−エン−１，９’−ピリド［４’，３’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン］−２’−アミンから選択される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。
請求項32
薬学的に許容される媒体、補助剤または希釈剤と共に、請求項１の化合物を含む医薬組成物。
請求項33
請求項１に記載の有効量の化合物を投与する段階を含む、対象の癌を治療する方法。
請求項34
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤および様々な薬剤から選択される、少なくとも１種の化合物と併用で、請求項１の前記化合物が投与される、請求項３３の方法。
請求項35
請求項１に記載の有効量の化合物を投与する段階を含む、対象の腫瘍サイズを低減する方法。
請求項36
請求項１に記載の有効量の化合物を投与する段階を含む、対象のｃｄｋ４またはｃｄｋ６介在障害を治療する方法。
請求項37
請求項１に記載の有効量の化合物を投与する段階を含む、対象の腫瘍の転移を低減する方法。
請求項38
癌の治療のための薬剤を調製するための、請求項１の化合物の使用。